勁方醫藥宣布公司自主開發的GDF15/IL-6雙抗臨床前研究數據，于當地時間4月29日登陸美國癌癥研究協會（AACR）年會壁報展示。GFS202A為拮抗性雙特異性抗體，是全球首個惡病質雙抗療法及GDF15/IL-6雙抗產品，也是國內首個進入臨床的惡病質靶向療法及GDF-15抗體類藥物。臨床前實驗顯示了GFS202A與人類GDF15、IL-6蛋白的高親和力、高特異性結合，以及對雙靶點下游的雙通路深度抑制。
體內實驗顯示低劑量注射GFS202A即可有效逆轉腫瘤惡病質模型的體重減輕，展現劑量依賴式的體重、肌肉和脂肪質量提升，并有效降低炎癥反應。同時，GFS202A在靈長類動物的藥代動力學和毒理實驗中呈現良好的PK特征和安全性、耐受性。目前GFS202A已在國內獲批針對腫瘤惡病質患者開展I期臨床試驗，并有望未來面向心衰、慢阻肺、慢性腎炎等多種慢性病相關的惡病質治療市場。
勁方醫藥藥物研發部副總裁周福生博士表示：“今年上百家中國企業的研究摘要登陸AACR，成為此次年會的重要力量。全球RAS靶向療法為今年參會的小分子聚焦熱點。此外，各企業參會的雙/多抗數量也不斷攀升。此次勁方多個臨床與臨床前階段的大、小分子數據入選AACR年會，包含選擇性、泛RAS抑制劑以及公司首個進入臨床研究的雙抗產品，體現了公司RAS療法矩陣的深度與梯度，同時也展現了公司面向大適應癥市場和培育多元分子形態產品的行業視野。我們期待立足于既往成功上市產品的開發經驗，打造更多集合確定性與創新性的‘全球新’產品。”
摘要標題 | GFS202A：全球首個GDF15/IL-6雙抗產品及惡病質雙抗靶向療法（摘要編號：6078）
深度抑制GDF15、IL-6雙靶點蛋白的配體-受體間相互作用及其下游信號傳導
既往基礎研究提示，GDF15與IL-6均為惡病質癥狀相關的重要細胞因子，其中GDF15參與細胞生長分化和代謝應激反應，在腫瘤、器官衰竭、代謝性疾病等病理狀態下的表達水平顯著升高；IL-6則參與調節免疫反應和細胞分化，在多種慢性炎癥和自身免疫類疾病中的表達水平顯著升高。GDF15與IL-6異常高表達均與惡病質治療選擇和不良預后相關。
體外實驗顯示GFS202A對人類GDF15、IL-6蛋白具有高親和力，并分別阻斷GDF15、IL-6與受體間的結合，對GDF15/GFRAL/RET、IL-6/IL-6R/gp130信號通路呈現強效抑制。
低劑量即可增長體重、提升肌肉及脂肪質量，相較GDF單抗更有效降低CRP、緩解炎癥反應
體重減輕和肌肉、脂肪組織減少為惡病質發展的典型癥狀。在單次或多次給藥的腫瘤惡病質小鼠實驗中，GFS202A可劑量依賴式引起動物體重、肌肉和脂肪組織增加，并有效降低C反應蛋白。對照實驗顯示GFS202A和ponsegromab（GDF-15單抗）在等摩爾劑量下，動物體重、肌肉、脂肪增長量相當；而GFS202A在更低劑量下，即顯示小鼠血清中C反應蛋白水平下降，相較于GDF15單抗給藥更有效緩解炎癥反應。此外，四周連續給藥的食蟹猴藥代動力學、毒理研究顯示，GFS202A具有良好的PK性質及安全性/耐受性，未發生心血管、呼吸系統和中樞神經系統相關的不良事件。
惡病質為機制復雜的代謝性綜合征，患者可產生多種消耗性癥狀、并嚴重影響治療選擇和總生存率；其中腫瘤為惡病質重要誘因之一，多個瘤種發病率超過50%、且死亡率可達30%。GFS202A已作為國內首個惡病質靶向療法進行I期腫瘤惡病質試驗；目前FDA及NMPA尚未批準惡病質靶向療法上市，在腫瘤及更多惡病質相關的慢性疾病當中存在巨大的未滿足臨床需求。
關于GDF 15、IL-6與GFS202A
GDF15（生長分化因子-15）為轉化生長因子（TGF-β）超家族蛋白成員，膠質細胞源性神經營養因子樣受體α（GFRAL）為GDF-15的特異性受體。GDF15作用于后腦極后區（AP）和孤束核（NTS）神經元表面表達的GFRAL受體及RET共受體，繼而觸發下游信號傳導。多項研究提示，惡性腫瘤患者中GDF-15的水平顯著增加，GDF-15可激活下游信號通路，促進腫瘤生長、遷移、增殖，并抑制DC介導的T細胞刺激和細胞毒性T細胞的活化及浸潤。IL-6（白介素6）為IL-6家族成員，可進入中樞神經系統，通過下丘腦-垂體-腎上腺和下丘腦-垂體-性腺軸促進外周組織（如肌肉）的萎縮；也可以在外周通過激活JAK/STAT及MAPK信號通路，誘導骨骼肌細胞的凋亡及脂肪組織的分解。持續性高水平的IL-6與生存期短相關性大。GFS202A為GDF15/IL-6雙抗產品，臨床前研究顯示其可使實驗動物呈現劑量依賴式的體重、脂肪和肌肉組織增加，并有效降低實驗動物的C反應蛋白水平、緩解炎癥反應。GFS202A在臨床前動物實驗中呈現良好的安全性、耐受性。
