勁方醫藥宣布其自主開發的口服小分子KRAS G12D（ON/OFF）抑制劑GFH375單藥療法進入II期研究階段，將評估GFH375在KRAS G12D突變的多種晚期實體瘤患者中的療效、安全性和藥代動力學特征，包括晚期胰腺導管腺癌、非小細胞肺癌、結直腸癌（G12D突變比例較高的三類癌種）等患者。這項開放標簽、多中心研究近期將在上海市胸科醫院、中國醫學科學院腫瘤醫院等近20家中心開展，目前首例患者已入組并完成首次給藥。
GFH375于2024年6月在國內獲批進入I/II期試驗，治療KRAS G12D 突變的晚期實體瘤患者。此項研究Leading PI為上海市胸科醫院陸舜教授，I期研究顯示GFH375的安全性/耐受性良好，最新研究數據預計將在今年的國際學術會議上公布。據2024年AACR年會壁報顯示，GFH375在臨床前研究中展現了良好的安全性、口服生物利用度、強效抗腫瘤活性，以及可用于KRAS G12D突變型腫瘤腦轉移病人的治療前景。
勁方醫藥首席醫學官汪裕博士“G12D突變是最常見的KRAS突變類型之一，在胰腺癌等疾病領域尤為常見，存在高度未滿足的臨床需求。GFH375的臨床進度位于國內口服G12D抑制劑的第一梯隊，我們將在今年的國際學術會議上公布GFH375的I期療效數據，期待它能早日為患者帶來創新的治療選擇。”
關于KRAS G12D突變及GFH375
RAS蛋白為二元分子開關，在與GDP（二磷酸鳥苷）結合的失活狀態和與GTP（三磷酸鳥苷）結合的活化狀態之間切換，以此調控RAF-MEK-ERK、PI3K-AKT-mTOR等通路。RAS的致癌突變導致其 GTP 水解酶活性被破壞，從而令RAS蛋白主要以活化的GTP結合形式存在，會導致細胞惡性增殖和生物行為學的改變。RAS家族蛋白主要分為KRAS、HRAS、NRAS三大類，其中KRAS突變是腫瘤中最常見的基因突變之一。在KRAS基因突變中，G12D、G12V、G12C突變型占比位列前三。KRAS G12D突變型在KRAS突變中最為常見，主要出現在胰腺導管腺癌、結直腸癌、肺腺癌患者中，且多見于無吸煙史、PD-1抑制劑單藥療效不佳的人群。其中，胰腺導管腺癌（PDAC）患者出現KRAS G12D突變比例最高（約40%），長期缺乏有效靶向療法、且患者五年生存率低于10%。GFH375為口服高活性、高選擇性小分子KRAS G12D（ON/OFF）抑制劑，通過非共價形式結合KRAS G12D蛋白，抑制其與下游效應蛋白結合，從而在細胞中破壞KRAS G12D對下游通路的持續活化，最終高效抑制腫瘤細胞增殖。臨床前研究已顯示GFH375單藥對腫瘤生長的抑制效應隨用藥劑量和周期增長而提升，且在激酶選擇性和安全性靶點測試中顯示低脫靶風險。 2023年8月，勁方醫藥與納斯達克上市公司Verastem Oncology（納斯達克股票代碼：VSTM）對勁方開發的三款產品達成授權及早期合作開發協議。2025年1月，Verastem宣布對GFH375/VS-7375行使選擇權，獲得GFH375在大中華區之外的開發和商業化權利。
