勁方醫(yī)藥宣布GFH925 (IBI351）新藥上市申請（NDA）已獲得國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心受理、并納入優(yōu)先審評程序，用于至少接受過一種系統(tǒng)性治療的KRAS G12C突變型晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。GFH925是國內(nèi)首個(gè)遞交NDA獲受理、并納入優(yōu)先審評程序的KRAS G12C抑制劑；并已獲兩項(xiàng)CDE突破性療法認(rèn)定，分別用于治療至少接受過一種系統(tǒng)性治療的KRAS G12C突變型晚期NSCLC患者、至少接受過兩種系統(tǒng)性治療的KRAS G12C突變型晚期結(jié)直腸癌（CRC）患者。
GFH925遞交NDA獲得受理并納入優(yōu)先審評，基于GFH925單藥臨床II期單臂注冊研究(NCT05005234)結(jié)果，這項(xiàng)研究在標(biāo)準(zhǔn)治療失敗或不耐受的KRAS G12C突變型晚期NSCLC患者中開展；研究結(jié)果預(yù)計(jì)在今年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會亞洲年會(ESMO ASIA 2023)公布。GFH925單藥治療晚期實(shí)體瘤I期研究結(jié)果在2023 AACR大會以口頭報(bào)告形式公布：截至今年2月10日，67例NSCLC療效可評估人群中，ORR為61.2%，DCR為92.5%；其中，600mg BID劑量組(RP2D推薦劑量) 呈現(xiàn)更優(yōu)療效，在30例可評估受試者中ORR為66.7%(20/30)，其中cORR為53.3%(16/30)，DCR為96.7%。
在NSCLC治療領(lǐng)域，由勁方主導(dǎo)的GFH925與默克愛必妥?(西妥昔單抗，EGFR單抗)歐洲多中心一線聯(lián)合療法試驗(yàn)已進(jìn)入II期研究，該療法在Ib期試驗(yàn)中顯示了良好的安全性和令人鼓舞的療效，多例患者總體療效評估達(dá)到部分緩解；此項(xiàng)研究由全球知名肺癌專家Rafael Rosell教授領(lǐng)銜，在數(shù)十家歐洲研究機(jī)構(gòu)開展。信達(dá)目前還在國內(nèi)探索IBI351(GFH925)聯(lián)合療法用于前線治療，兩項(xiàng)Ib期研究分別為IBI351(GFH925)聯(lián)合西妥昔單抗、達(dá)伯舒?(信迪利單抗，PD-1抑制劑)治療NSCLC。
勁方醫(yī)藥首席醫(yī)學(xué)官汪裕博士表示：“GFH925是勁方管線中首個(gè)邁入NDA階段的自研產(chǎn)品，也是國內(nèi)首個(gè)獲得NDA受理并納入優(yōu)先審評的KRAS G12C抑制劑；這顯示了該產(chǎn)品治療晚期NSCLC的安全性和療效、以及未來進(jìn)入商業(yè)化階段的市場前景。同時(shí)，勁方主導(dǎo)的GFH925聯(lián)合西妥昔單抗一線治療NSCLC試驗(yàn)，也在歐盟數(shù)國迅速開展，并取得了初步的療效數(shù)據(jù)。勁方未來還將探索更多單藥和聯(lián)合療法的國際臨床開發(fā)，也期待信達(dá)主導(dǎo)的其他IBI351（GFH925）相關(guān)療法取得積極進(jìn)展。”
廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授表示：“KRAS作為最早被發(fā)現(xiàn)的癌基因之一，曾經(jīng)的‘不可成藥’靶點(diǎn)已成為目前研發(fā)的熱門方向，除Sotorasib和Adagrasib在FDA獲批用于KRAS G12C 突變的晚期肺癌患者外，國內(nèi)尚無相關(guān)藥物獲批上市。GFH925作為一種特異性共價(jià)不可逆的KRAS G12C抑制劑，單藥在KRAS G12C 突變的晚期肺癌中展示出了良好的安全性和令人鼓舞的療效。我們期待該藥物遞交上市申請并納入優(yōu)先審評后，能早日讓更多KRAS G12C 突變的晚期肺癌患者獲益。”
此外，GFH925是國內(nèi)首個(gè)納入突破性療法治療晚期結(jié)直腸癌的KRAS G12C抑制劑。根據(jù)今年ASCO大會最新研究結(jié)果，GFH925單藥在晚期CRC后線治療中初步顯示了優(yōu)秀的安全性和療效：截至2023年2月16日，共有54例晚期結(jié)直腸癌受試者納入分析，600mg BID劑量組中共有42例受試者接受了至少一次腫瘤評估，ORR為42.9%(18/42)，cORR為31.0%(13/42)，DCR為88.1%（37/42)。
關(guān)于KRAS G12C突變的晚期非小細(xì)胞肺癌
肺癌是全球發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一，其中非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）是最常見的病理類型，約占所有肺癌的85%。KRAS突變是NSCLC中常見的驅(qū)動基因突變，絕大多數(shù)發(fā)生在肺腺癌。KRAS突變極少與EGFR、ALK等驅(qū)動基因突變同時(shí)存在，KRASG12C突變的晚期NSCLC患者通常無法從已上市的多種靶向藥物中獲益，治療手段和“驅(qū)動基因陰性的NSCLC”患者類似。該人群經(jīng)過一線標(biāo)準(zhǔn)治療進(jìn)展后，可選擇的二線治療方案有限且有效率低、預(yù)后差。
關(guān)于GFH925（IBI351）
RAS蛋白家族主要分為KRAS、HRAS、NRAS三種亞型。其中，KRAS是最常見的RAS蛋白亞型，近90%胰腺癌、30-40%結(jié)腸癌、15-20%的肺癌患者體內(nèi)均出現(xiàn)KRAS基因突變；其突變發(fā)生率大于ALK、RET、TRK基因突變總和。
作為一款高效口服新分子實(shí)體化合物，GFH925通過共價(jià)不可逆修飾KRASG12C蛋白突變體半胱氨酸殘基，抑制該蛋白介導(dǎo)的GTP/GDP交換從而下調(diào)KRAS蛋白活化水平；臨床前半胱氨酸選擇性測試，也顯示了GFH925對于該突變位點(diǎn)的高選擇性抑制效力。此外，GFH925抑制KRAS蛋白后可進(jìn)而抑制下游信號傳導(dǎo)通路，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡及細(xì)胞周期阻滯，達(dá)到抗腫瘤效果。
2021年9月信達(dá)生物與勁方醫(yī)藥宣布達(dá)成全球獨(dú)家授權(quán)協(xié)議，信達(dá)生物作為獨(dú)家合作伙伴獲得GFH925在中國（包括中國大陸、香港、澳門及臺灣）的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利，并擁有全球開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益的選擇權(quán)。
