勁方醫藥宣布高選擇性CKD9抑制劑GFH009在中國進入Ib/II期臨床試驗，此項研究將評估GFH009單藥在復發/難治性外周T細胞淋巴瘤(PTCL)患者中的有效性和安全性/耐受性。這項多中心、開放標簽II期研究(NCT05934513)將在中山大學腫瘤防治中心、鄭州大學第一附屬醫院等近40家研究中心開展，目前首例患者已完成首次給藥。GFH009為國內首個實現臨床試驗中美雙報的高選擇性CDK9抑制劑，目前全球尚無同類藥物上市。
GFH009單藥治療復發/難治性血液腫瘤患者的中美I期多中心試驗已于今年完成劑量遞增部分，初步結果顯示了GFH009相較于全球同類靶向療法的優越安全性/耐受性，且在多位急性髓系白血病(AML)、淋巴瘤患者中觀察到完全緩解或部分緩解，包括4例PTCL患者觀察到臨床療效(其中1例持續治療時間超過48周)?；诂F有安全性、藥動學、藥效學和療效數據，確定II期推薦劑量(RP2D)為100 mg每周1次。
目前國內每年新增非霍奇金淋巴瘤患者約10萬人，其中PTCL新發病例占比超20%且增長迅速。PTCL各亞型病理機制、臨床表現、預后具有高度異質性，除ALK陽性間變性大細胞淋巴瘤(ALCL)之外的其他亞型患者對化療、造血干細胞移植等一線療法響應率有限；復發/難治性PTCL患者總體預后較差，總生存率仍有較大提升空間。基礎研究表明多數PTCL亞型細胞株呈現MCL1依賴、MYC拷貝數擴增，且與不良預后相關；GFH009單藥I期數據和海外同類靶向療法臨床試驗均顯示，CDK9抑制劑可使PTCL等血液腫瘤患者體內MYC、MCL1、PCNA等原癌基因表達顯著降低。
勁方醫藥首席醫學官汪裕博士表示：“復發/難治性PTCL治療存在重大的未滿足臨床需求。GFH009是勁方首個布局血液腫瘤的臨床階段產品，也是公司首個獨立遞交FDA臨床申請并獲批的全球多中心項目。依據基礎研究、GFH009初步療效和同類靶向療法的試驗數據，我們看到了高選擇性CDK9抑制劑治療PTCL的潛力，我們也將基于GFH009的試驗進展在未來探索更多單藥和聯合療法，為血液腫瘤患者帶來更多治療選擇。”
GFH009由勁方自主研發，公司于2020年向CDE、FDA遞交申請并獲批進入單藥I期試驗(NCT04588922)，治療復發/難治性惡性血液腫瘤患者。2022年，勁方與SELLAS生命科學集團就GFH009開發達成戰略授權合作。目前SELLAS主導的GFH009（SLS009）、維奈克拉(venetoclax，BCL-2抑制劑)及阿扎胞苷(azacitidine)聯合療法已在美國進入IIa期臨床試驗，治療復發/難治性AML患者。
參考文獻：
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2. Current status and progress of lymphoma management in China, 2018, International Journal of Hematology
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4. VIP152, a Selective CDK9 Inhibitor, Induces Complete Regression in a High-Grade B-Cell Lymphoma Model and Depletion of Short-Lived Oncogenic Driver Transcripts, MYC and MCL1, with a Once Weekly Schedule, 2021, Blood
關于CDK9和GFH009
細胞周期依賴蛋白激酶（cyclin-dependent kinase, CDK）為一大類絲氨酸/蘇氨酸激酶家族蛋白，在細胞周期調節和轉錄過程中扮演重要角色；CDK9活性與多種血液腫瘤、實體瘤患者總生存率呈現負相關。GFH009為強效、高選擇性小分子CDK9抑制劑，其單藥I期臨床試驗及臨床前實驗數據均入選2022 ASH壁報，單藥臨床試驗則顯示了GFH009的良好安全性，并在多例不同組織類型的血液腫瘤患者中觀察到積極療效，其中1例急性髓系白血病患者觀察到完全緩解并持續超過8個月。
臨床前實驗數據顯示，通過特異性抑制CDK9蛋白，GFH009可降低下游原癌基因表達、抑制癌細胞的快速分裂和蛋白合成；并在原癌基因高度轉錄依賴性的腫瘤細胞中，抑制細胞關鍵信號通路、誘發細胞衰老和癌細胞死亡，且對其他CDK亞型的選擇性超過100倍。體外、體內藥效實驗還表明GFH009可顯著抑制多種血液腫瘤細胞系的增殖，降低荷瘤動物死亡率、顯著延長模型動物的存活時間。
關于外周T細胞淋巴瘤（PTCL）
亞洲PTCL發病率顯著高于西方國家。中國PTCL最常見亞型為NK/T細胞淋巴瘤（NKTCL）、PTCL非特指型（PTCL-NOS）、血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤（AITL）和間變性大細胞淋巴瘤（ALCL）。
PTCL最常見的一線治療以CHOP方案或CHOP方案聯合依托泊苷進行誘導治療，有效之后再聯合自體造血干細胞移植。其中，間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性ALCL患者應用CHOP類方案預后良好；但復發/難治性PTCL患者總體預后較差，中位生存時間不足6個月。近十年來，PTCL基礎研究和靶向藥開發持續取得進展，多種大、小分子創新藥為復發難治性PTCL患者提供了新選擇。
